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心水博最高红利:中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/中科院神经科学所研究组组长刘真:探秘大脑宇宙的星辰大海

2021-08-02 22:48来源:中华儿女新闻网编辑:zxh作者:本刊记者 王碧清澳门永利代理佣金

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  人类大脑中,神经元以千亿计,如宇宙般神秘浩瀚。无论是医学界常用的小鼠大脑,还是日益提速的超级计算机,与人类大脑相比,都相距甚遥。对于含有约7000万个神经元的小鼠大脑而言,“大部分仍然是未知的荒野”。而对于矢志攀登人脑科学高峰的科研工作者来说,艰难之中更有果决。越来越多科学家认识到小鼠模型在脑科学研究领域的局限性,开始将目光投向以猴为模型的研究领域。猴类,在遗传信息方面,与人类更加接近,被认为是脑疾病和高级脑认知研究的理想模式动物。

  1988年出生的刘真,如今是中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/中科院神经科学所(简称“中科院脑智卓越中心/神经所”)研究组组长、研究员、博士生导师。从一名生命科学在读研究生起,他开始跋涉在非人灵长类遗传修饰技术领域,尤其是研究攻关猴模型方面前沿技术,并坚持至今。在良好科研氛围和机制体制下,他与团队取得了多项令世界瞩目的原创性成果。曾轰动一时的克隆猴“中中”“华华”,正来自于刘真所在的科研团队。他先后荣获“何梁何利”青年创新奖、中组部“万人计划”青年拔尖人才、中国科学院院长特别奖等荣誉,俨然生命科学领域一颗冉冉上升的新星。不久前,他荣获第25届中国青年五四奖章。

  关于非人灵长类脑科学研究工作,刘真充满热忱和使命感:“了解大脑如何工作是基础,然后才能知道人类为什么生病。接着还可以启发类脑智能、脑机接口设备的研发。”

刘真在实验室借助显微设备对卵母细胞进行“去核”操作

  高风险研究领地的瞭望与坚守

  刘真出生在山东潍坊一户普通人家。父母虽言语不多,但会不时叮嘱他,要好好读书,要像名字那样,认真对待每一件事。高中以前,他总能轻轻松松获得好名次,“越往后读,越需要更加努力”。高中阶段,他对生物课,尤其是遗传学知识产生兴趣,便将大学方向锁定在“生物技术专业”,“生物不同于物理和数学,既可以动脑,也可以动手”。

  考入山东师范大学后,刘真过得轻松畅快,甚至带着青春的潇洒与叛逆。大三时,即将离开校园的他,有了一丝紧迫感,开始认真思考读研这条路。“要考就考最好的”,他暗下决心。目标既定,便全力以赴。大半年时光,他在苦读中度过,2010年,如愿成为中国科学院大学神经生物学专业研究生。

  2009年,中科院上海生命科学研究院神经科学研究所成立非人灵长类研究平台(简称“平台”),致力于对人脑相近的猴类进行研究。平台负责人孙强教授,曾经在博士毕业后,到云南深山,进行猴类模型相关研究,既有收获,也有坎坷挫折。直到平台正式成立,孙强受邀成为负责人,开始全力推进猴模型领域工作。刘真师从孙强,成为平台成立后首批研究生。

  “这是一个高危方向”,刘真如是形容所研究的领域。缜密言语间,不时跳跃起兴奋与期待。“我们花了很大精力在想,怎样可以更好地用灵长类模型解析大脑工作原理,这是这个领域的空白,是我们要做的。”为了尽快推动工作,平台将最初实验室设立在苏州太湖西山岛一处养猴基地附近。2011年,刘真也开始了岛上的研究生活,参与到自闭症转基因猴子等实验课题中。

  十年前,西山岛上科研条件有限。研究团队在猴场租了约150平米的实验室,在镇子里租下一座小院子,划分成大小不同的多个房间。猴场里,一些设施陈旧,研究人员自力更生,自行处理难题,比如猴笼子坏了,就自己买设备焊接,墙体陈旧,就自己粉刷。每名研究员还轮流买菜、做饭,负责一天的后勤工作,其他时间则投身到各自工作当中。为方便出行,大家买来电动车,从出租屋一路风驰电掣赶到猴场,工作结束后再回出租屋。看似波澜不惊的生活一天天过去,刘真等人默默耕耘在无声的战场,解决一个个棘手难题。“所有的实验,都有一个严格的伦理标准。比如,尽可能减少动物的痛苦,减少使用的数量,等等。我们所思考的,是如何正确地开展实验。”

  一年后,猴场搬离,所里将猴场内三层办公区域全都租下作为实验楼,同时将隔壁宿舍楼租下,工作生活条件有所改善。2016年的一天,苏州地区突降大雨,太湖水位不断上涨,岛上的实验楼刚好位于一处洼地。为防止发生意外,出现湖水倒灌情况,所里紧急安排女生提前撤离,男生全部留下转移猴群和设备。所幸虚惊一场,经过近一周整理,所有设备重新调试,猴群重新整理,刘真等人再度开始工作。

  刘真在岛上待了约8年之久,“是那个时候学会了做饭”。他觉得,“吃喝等生活方面,其实都没有关系”,真正让他们在意的、为数不多的问题是,“做科研,必须要去交流”。为了及时沟通最新进展,刘真会根据情况,不定期返回上海。坐80多站、约两个小时的公交车由岛上回到苏州,再坐高铁赶到上海神经所,那些年,就这么过来了。

  这期间,国外顶尖科研院所在研究非人灵长类领域的投入力度相对有所减弱,刘真说,“这个方向当时很难做出理想模型,当然也有技术方面的限制”。在所里支持下,刘真等人始终默默坚守。

  探秘解析人类大脑工作原理的征程是孤独的。“需要投入经费多、研究周期5年以上,这就意味着风险高,但这样的课题又很重要。多方面因素注定研究这个课题的科研人员或机构不会太多。虽然我们的实验室也不仅仅是这一个方向,但确实已经投入一大半精力在该领域。所里对这个方向很重视,我们有充足的经费,也不会被要求短期出成果,因此,十多年来,我们一直在积累技术。”刘真介绍。2013年,随着基因编辑技术的发展,这让过去一些看起来晦暗的领域渐渐出现转机。

  相比于小白鼠模型(啮齿类)可实现多种遗传修饰模型构建,非人灵长类遗传修饰技术有限,尤其在基因编辑技术出现以前,只有病毒介导的转基因技术(以病毒为载体的基因重组技术),可以在猴模型上实现。经过5年左右时间,刘真在中科院上海生命科学研究院神经科学研究所仇子龙教授与孙强教授共同带领下,成功实现构建具有MECP2基因过表达的转基因猴。MECP2基因是一个自闭症相关基因,如果病人的该基因表达增强,就会导致自闭症发生。接着,刘真创新技术,实现在较短时间内获得下一代转基因猴,而下一代猴子也遗传了类似人的自闭症表型。该成果刊登在《自然》(Nature)杂志上,刘真为第一作者,这项研究为自闭症的临床治疗提供良好动物模型,也为最终探索治愈自闭症建立研究基础。

2019年1月23日,中科院神经所所长、中科院院士蒲慕明(左二),神经所研究员孙强(左一)、张洪钧(右二)、刘真(右一)在生物节律紊乱体细胞克隆猴模型新闻发布会上合影

  漫漫征途迎来闪耀时刻

  1996年7月5日,首只体细胞克隆哺乳动物“多莉”羊成功诞生,世界各地对于“哺乳动物体细胞克隆”的研究得到激励,迎来新热潮。

  体细胞移植,又名体细胞克隆。“多莉”的问世,就是将哺乳动物的成年体细胞,通过细胞核移植技术,实现克隆。细胞核的移植技术,是克隆技术也就是实现无性繁殖的关键,使得被移植后的细胞,成为胚胎,并发育成为新个体。截至2017年,已经有二十多种哺乳动物被成功克隆。

  技术必然发展到体细胞克隆猴这一步,而实现克隆猴艰难且重要。通过将胚胎在体外进行构造,才有可能克隆出具有相同遗传特征的动物。而拿怎样的细胞去克隆,得出来的克隆猴也带有怎样的基因,因此这一技术的突破,也意味着可以在短时间内批量得到遗传信息背景一致的猴子。这为人类脑类疾病的研究、药物的研发提供重要模型基础。刘真说,克隆猴可谓“克隆领域的金字塔尖”。来自美国、德国、日本、韩国等多个国家的相关机构都在这一领域蓄势待发,以求突破,但一直未有理想成效。早在2002年,就有科学家尝试克隆猴,刘真所在团队,在孙强教授带领下,2012年跋涉于克隆猴研究的漫漫征程。

  在克隆猴领域,美国俄勒冈国家灵长类研究中心Mitalipov教授所率领的研究团队,代表着业界水准。该中心曾在“首只胚胎卵裂球来源的克隆猴、首株体细胞核移植来源的猴胚胎干细胞系,以及首株体细胞核移植来源的人胚胎干细胞系”中表现卓群。在体细胞克隆猴领域,Mitalipov教授团队曾使用约15000枚卵细胞后,得到仅存活81天而流产的克隆猴组织,这已经是该领域当时最领先的研究成果。能否更进一步?能这样想的,可能不仅仅只有刘真团队。

  为了掌握体细胞核移植技术,刘真在太湖西山岛上的实验室里,一次次默默练习着。“我们是要换掉一个细胞核,一个细胞核就是一个细胞的‘大脑’,所有遗传性基因都在细胞核当中。”这需要快速、精准的显微操作。实际过程中,刘真的眼睛要看着显微镜,两只手控制两个操作臂,其他的设备操作则需要脚来操控,可谓眼、手、脚并用。这样的练习,持续了近两年。直到2014年底,刘真的实验操作,行云流水,一气呵成,不到10秒,即可完成一次卵母细胞去核操作。

  难题不止这一个,甚至更为宏大与朦胧。刘真和研究员们需要摸索实验过程中每一个细节、每一个参数,来自主建立一套完整的流程。这意味着,每一个参数的准确性,都会影响到最终结果的有效性。“因此需要自己摸索试错每一个参数和指标,这是需要花功夫和考验人的”,刘真回忆。比如,其中一项技术参数是胚胎发育效率,按照已有的研究基础,该项指标可以实现至20%,而刘真要做的是,攻克前人尚未解决的,向更高的胚胎发育效率前进。

  为了实现更高数值,他们根据线索和一定的推测,逐一测试多项条件,“2014年、2015年,一共试了两年多,都没有成功”,移植的胚胎也没有发育生长。一次次失败,一次次重新再开始,每一次的实验沉重而崭新。“可能这一次也没有效果,但不能让这种心态影响到实验。往往考验人的时刻是,你知道也许不成,但你是否能投入全部精力,去把这个事情全身心做好”。

  2016年10月,刘真获得了新一次实验数据,“意外地特别好!远远超过以前,达到70%的发育率”。拿到这个数据的一瞬间,刘真感觉到,这项实验最终一定可以做成,但同时,他的压力又一次涌上心头。“不妙!不好!”他不由地担心起来,“国外的科研机构是否也已经测试过这些条件?是否已经走在我们前面?”刘真不断告诉自己,“要快点,再快点!”他想到,也许大洋彼岸Mitalpov教授团队也已经测试过这些条件,甚至做得更快更好。连续两年的春节,刘真都留在岛上的实验室里,“不能耽搁一刻钟”。

  在已有研究基础上,刘真团队不断优化实验模型,同时改进体细胞移植技术,在实现更快、更精确的卵母细胞去核和体细胞注入等一系列精准操作后,终于实现胚胎移植、代孕母猴怀孕。2017年11月27日,第一只克隆猴“中中”出生,12月5日,“华华”出生。该成果刊发于2018年《细胞》(cell)杂志封面文章。Mitalpov教授也在众多媒体关注和提问下,讲了两句话:“我要衷心祝贺来自上海的科学家,我知道它到底有多难。”《细胞》期刊主编Emilie Marcus评价:“该成果是一项令人兴奋的重要工作,这是全世界科学家花了二十年时间才达到的技术里程碑,它有潜力引发动物研究的革命,并帮助研发治疗人类疾病的新方法”。2012年诺贝尔医学奖得主约翰·格登评论:“通过克隆技术的精准优化,结合表观遗传修饰的运用,攻克了体细胞核移植技术原有的技术瓶颈。一个定制化卵母细胞克隆非人灵长类的时代由此开启。”

  2019年,刘真和团队成功运用体细胞克隆技术,获得首批遗传背景一致的节律紊乱疾病猴模型。生物节律系统主要用于维持机体的睡眠、觉醒、体温、代谢等内在生理功能,如果出现紊乱,会导致阿尔茨海默病、抑郁症等疾病。因此,该项猴模型的实现,为节律紊乱相关疾病的研究和治疗干预,提供了新型高效的研究模型,有助于缩短药物研发周期,提高药物研发成功率。

  刘真介绍:“体细胞克隆猴的重要性在于能在短期(一年)内批量构建遗传背景一致的猴模型,解决了灵长类生物学研究和人类疾病的非人灵长类动物模型制作关键技术。体细胞克隆猴技术的诞生和应用,标志着中国率先开启了批量化、标准化创建以猕猴作为实验动物模型(疾病模型猴和脑科学研究工具猴)新时代。这一突破也进一步巩固了即将启动的‘全脑介观神经联接图谱’国际大科学计划中我国科学家的主导地位。”

  据了解,“全脑介观神经联接图谱”国际大科学计划,旨在面向世界科学前沿,为剖析理解人类高级认知功能提供技术支撑,为人类健康,尤其是攻克重大脑疾病难题,提供新思路和机制基础。刘真表示:“克隆猴的成功,将推动我国发展研发非人灵长类疾病模型的大型产业化基地,成为世界各大医药公司筛选各种疾病(包括脑疾病、免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病等)药物的研发中心。”

刘真与第一只克隆猴 “中中”

  向着中国脑科学事业更高峰奋进

  2018年7月,刘真只用了一年时间完成博士后课题出站,并且顺利被聘为中科院脑智卓越中心/神经所研究组组长、研究员,以及博士研究生导师,可以独立组建科研团队。130平方米、5名员工,每年招募一至两名学生,刘真走到了更广阔平台。“任何一个有想法的博士后,都会希望能够组建团队,发挥更大作用。”在生命科学领域,一名独立研究员,往往需要海外留学背景,经过国外实验室历练与成长,经验、视野有一定优势。近年来,随着国内科研水平不断提高,国内不断产生优势学科,“不拘一格降人才”成为神经所开拓创新的重要尝试。原本在考虑是否暂时要放弃自己所从事的研究领域而申请出国的刘真,在获得神经所顺利招聘后,安心留在克隆猴团队,向着更高峰进发。

  早在建所之初,神经所就在全国科研院所中率先引入国际化科研评估体系,科研人员按照学术能力来评估,在科研方向、实验进展等各方面都有严格要求。年仅30岁的刘真在没有海外留学背景前提下,获聘为研究员,引起关注与讨论。神经所党委书记王燕曾这样总结神经所人才工作基本准则:“提供相对稳定的科研环境,让科学家心无旁骛从事研究工作;执行严格的国际评估,实行良性流动机制;引导科研人员顶住压力和诱惑,让年轻的科学家能够踏踏实实地工作。”良好的科研生态,给刘真等青年科研工作者科技报国提供了土壤和机制。

  多年来,在科研工作中,刘真始终发扬艰苦奋斗、独立自主精神,“这是孙强教授对我影响最大的方面。他曾在云南工作,实验室在山上,条件很艰苦,每周坐缆车从山上下来,买一些土豆、洋葱等容易保存的食物。他们当时的研究设备也是一步步抬到山上的”。因此,虽然现在实验条件明显更好,刘真依然要求学生们不能浪费试剂、耗材。“同时要坚持阅读大量文献,形成独立思考习惯,要和师兄师姐经常交流。因为一个课题的实现,需要很多技术手段,而每个人所掌握又是有限的”,刘真认为,最为核心,也是他常常强调的,就是踏实、勤奋。

  2019年12月,陈红玉博士毕业后,在网站上浏览博士后招募信息。“当时觉得他比较年轻,很厉害,就多了解了一些”。正式成为研究组成员后,不仅仅陈红玉,还有组内另几名成员,都感叹“刘老师科研灵敏度高,看问题总能抓住关键点”。一次组内讨论,陈红玉等人尝试了许多种方法,结果都不是很理想。刘真提出一条新思路,“当时我们听了都表示反对,感觉不靠谱,肯定不适合,但老师很坚持,结果尝试后,很有效果,挺佩服他在学科上的洞察力”。其他学生在聊到对刘真的印象时,会不约而同提及,“刘老师对课题很负责,我们每个博后都有自己的课题,每一周刘老师都会跟进我们的最新进展”。生活里,有的学生受伤住院,没有人照顾,他像个“大家长”一样,嘱咐大家轮流照顾,出院时提醒秘书买一束花;哪位博士后生病了,刘真会叮嘱,“身体好了再干”……

  2020年,非人灵长类研究平台正式从岛上搬到上海松江区。回忆岛上的经历,不乏闪光与快乐。刘真还记得,每到深夜,他在寂静之中阅读一篇又一篇文献,不知不觉,时间已经过去,大有酣畅淋漓之感。再回望,那段汲取养分的专注时光,充实而美好,也无声垒砌起他的研究进阶之梯。

  从事科研,尤其是脑科学方面研究,道路总是曲折,甚至孤寂,就如一名研究员所说,“90%是不顺利”,刘真总会以积极、乐观而又轻松的状态鼓励大家。看到新文献、会议成果新进展,他会第一时间发到微信群里,读到颇有感触的来自同行的零光片羽,也会分享给学生们,激励他们不怕困难,执着向前。学生们记得这样一句话,“再坚持坚持就过去了”!

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